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Évaluation de l'impact de modifications chimiques sur le potentiel anticancéreux de produits naturels de la forêt boréale québécoise

Thibeault Dominic. (2008). Évaluation de l'impact de modifications chimiques sur le potentiel anticancéreux de produits naturels de la forêt boréale québécoise. Thèse de doctorat, Université du Québec à Chicoutimi.

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Résumé

L'industrie forestière produit beaucoup de rebuts souvent peu utilisés tels que les écorces. D'ailleurs, on estime que 3,5 millions de tonnes d'écorces anhydres ont été produites au Québec en 2002. La nette majorité de ces écorces n'est pas valorisée et est incinérée pour la production énergétique. Actuellement, il existe peu de techniques au Québec autres que l'enfouissement et le brûlage pour disposer des résidus de l'industrie du bois de sciage. Ces déchets polluants et non valorisés par ces industries seraient donc une source très intéressante de produits finis. En effet, une vaste gamme de produits naturels présents au sein du règne végétal sont connus depuis fort longtemps pour avoir des propriétés thérapeutiques et pharmacologiques.

Certains triterpènes de la famille du lupane, présents dans les écorces externes du bouleau blanc {Betula papyrifera), sont des molécules naturelles connues depuis longtemps pour diverses activités biologiques intéressantes. Entre autres, le bétulinol et l'acide bétulinique sont réputés pour plusieurs actions antitumorales notables. Ces composés sont d'un grand intérêt dans le traitement des maladies cancéreuses compte tenue du coût élevé de production des médicaments de synthèse et de la résistance croissante des lignées cellulaires cancéreuses face aux traitements existants. À cela s'ajoute une très grande acessibilité de la matière première. Ainsi, le développement de nouveaux agents bioactifs d'origine naturel, dotés de mécanismes d'actions différents est pourvu d'un avenir très prometteur. Cependant, la faible hydrosolubilité des triterpènes du lupane est un facteur nuisible aux propriétés pharmacologiques et à un développement au-delà des études in vitro.

L'accroissement de l'hydrosolubilité et des propriétés pharmacologiques de triterpènes hydrophobes représente donc les objectifs de cette recherche doctorale. Pour ce faire, l'incorporation d'unités polaires et biocompatibles, ainsi que la modification même du squelette triterpénique a été effectuée. La glycosilation (greffage d'une unité sucre) et la glycérylation (greffage d'une unité glycérol) ont permis de générer plus d'une quarantaine de glycosides et (i?)-glycérates triterpéniques en provenance du bétulinol, le composé prédominant dans les écorces externes de Betula papyrifera. Ces molécules synthétiques ont été testées pour évaluer leurs activités cytotoxiques sur les lignées cellulaires A-549, DLD-1 et WS1. La modification structurale a également permis de générer quelques nouveaux composés qui furent évalués sur les mêmes lignées cellulaires.

La grande majorité des glycosides préparés dans le cadre de notre étude se sont avérés êtres nullement antitumorale envers les cellules A-549 et DLD-1 alors que les rares composés qui ont démontré de bonnes valeurs de IC50 (~ 5-20 uM) n'ont pas démontré de sélectivité en regard des cellules saines WS1. Bien que la solubilité en milieu aqueux des triterpènes employés a été améliorée, ces glycosides se sont révélés être des molécules dont la synthèse chimique et la purification peuvent être difficiles, avec des rendements très variables et une efficacité thérapeutique des plus incertaine. Les (i?)-glycérates synthétisés sont également plus hydrosolubles que les triterpènes précurseurs et se sont révélés être des molécules beaucoup plus efficaces et prometteuses en tant qu'agents cytotoxiques. Les synthèses et purifications sont beaucoup plus faciles, simples et les rendements obtenus souvent supérieurs à ceux des glycosides. Chez les glycérates, des valeurs de IC50 (~ 16 uM) comparables à l'acide bétulinique et près du bétulinol ont été mesurées sur les cellules A-549 et DLD-1, mais ces molécules ne sont pas sélectives en regard de WS1.

La modification structurale de triterpènes engendre fréquemment des réarrangements moléculaires chez la famille du lupane. Ces modifications génèrent très souvent des insaturations sur la molécule diminuant grandement la polarité de cette dernière et du même coup, abaissant l'hydrosolubilité d'une molécule déjà passablement peu hydrosoluble. Ces molécules très hydrophobes sont difficilement exploitables comme agents thérapeutiques La synthèse de glycosides fut entreprise sur des composés générés accidentellements et certains de ces composés ont démontré de bonnes valeurs de IC50 (~ 20-30 uM) sur les cellules A-549 et DLD-1; mais, une fois de plus, les composés ne sont pas sélectifs en regard de WS1.

Les altérations du squelette triterpénique doivent mener au développement de nouvelles molécules de plus grande polarité que son précurseur si l'on désire éviter l'incorporation d'une section polaire ou hydrophile. Ainsi, la synthèse de germanicanes similaire à l'acide machaérocérique, triterpène présent chez Machaerocereus eruca, a été entreprise. Ce choix fut stimulé par trois facteurs: les résultats anticancéreux plus ou moins prometteurs obtenus jusqu'à présent, les études phytochimiques faisant de ce triterpène une molécule isolée mais jamais évaluée pour une quelconque bioactivité et sa synthèse apparemment aisée à partir du 28-oxoallobétulinol. Ce dernier est un triterpène aisément accessible et employé dans certaines études de la présente thèse. L'acide 19(3- machaérocérique a pu être synthétisé mais ce dernier est peu anticancéreux comparé au 19p-machaérocérol, le composé le plus antitumorale de cette étude (IC50 ~ 14-18 (J.M). Aucun de ces germanicanes n'est sélectif en regard de WS1.

La synthèse de dérivés oxygénés de Pa-humulène, un projet très différent du projet initial, a également été entreprise mais ce projet fut abandonné suite aux multiples problèmes survenus et au manque de temps.

En somme, le greffage de groupements polaires et la modification structurale des triterpènes sont deux approches qui favorisent le développement de nouveaux agents thérapeutiques. Ainsi, ces recherches et les travaux futurs qui en découleront, pourront éventuellement mener au développement d'agents bioactifs efficaces tout en octroyant une haute valeur ajoutée à ce qui est considéré comme des déchets par les industries forestières.

Type de document:Thèse ou mémoire de l'UQAC (Thèse de doctorat)
Date:2008
Lieu de publication:Chicoutimi
Programme d'étude:Doctorat en sciences de l'environnement
Nombre de pages:252
ISBN:9781412315029
Identifiant unique:10.1522/030044000
Sujets:Sciences naturelles et génie > Sciences appliquées > Foresterie et sciences du bois
Sciences naturelles et génie > Sciences appliquées > Eau et environnement
Département, module, service et unité de recherche:Départements et modules > Département des sciences fondamentales > Programmes d'études de cycles supérieurs en ressources renouvelables, environnement et biologie
Directeur(s), Co-directeur(s) et responsable(s):Pichette, André
Legault, Jean
Mots-clés:Produits naturels, Anticancéreux, Triterpènes--Dérivés, Triterpènes--Emploi en thérapeutique, Natural products, Antineoplastic agents, Triterpenes, PRODUIT, NATUREL, ANTICANCEREUX, ANTICANCER, MODIFICATION, CHIMIQUE, FORET, BOREAL, TRITERPENE, SOLUBILITE, HYDROSOLUBILITE, ACCROISSEMENT, AUGMENTATION, GLYCOSILATION, GLYCERILATION, GLYCERATE
Déposé le:01 janv. 2008 12:34
Dernière modification:20 sept. 2011 15:38
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