Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

L'acide bétulinique 1, un triterpène au squelette de lupane, est connu pour ses activités thérapeutiques. Entre autres, ce composé possède une activité anticancéreuse et antivirale. L'acide bétulinique 1 s'est avéré cytotoxique contre de nombreuses lignées de cellules cancéreuses. De plus, il présente une faible toxicité pour les cellules saines de l'organisme ce qui en fait un traitement potentiel pour certaines tumeurs cancéreuses. Cependant, l'acide bétulinique 1 présente une limite d'application étant donné sa faible biodisponibilité dans l'organisme. La faible biodisponibilité du composé est possiblement due à sa faible hydrophilicité.

Ce projet vise la synthèse d'un analogue glycosidique de l'acide bétulinique 1^ pour en augmenter l'hydrosolubilité dans le but d'améliorer la biodisponibilité du composé dans l'organisme tout en conservant une activité anticancéreuse. Pour ce faire, une section polaire et hydrophile, le glucose 4, est ajoutée à la fonction alcool du composé. L'objectif principal du projet de recherche est l'élaboration de la synthèse d'un dérivé glycosidique bioactif de l'acide bétulinique 1 pour en augmenter l'hydrosolubilité.

La formation de l'acide 3-Op-D-glucopyranosylbétulinique 15 a été réalisée en cinq étapes en utilisant l'activation par les trihalogénoacétimidates. Le couplage de l'acide bétulinique 1 et du l-trichloroacétimidates-2,3,4,6-tétra-O-benzoyl-glucopyranose 7b a été effectuée à l'aide du catalyseur triméthylsilyl trifluorométhanesulfonate (TMSOTf). La synthèse a été réalisée avec un rendement de 32 %.

Le coefficient de partage de l'acide 3-0-(3-D-glucopyranosylbétulmique 15 a été évalué et montre que l'hydrophilicité de ce dernier est beaucoup plus importante que celle du composé de départ, l'acide bétulinique 1, ce qui pourrait permettre d'améliorer sa biodisponibilité in vivo.

L'ajout d'une section sucre à l'acide bétulinique 1 peut avoir une influence sur l'activité anticancéreuse de la molécule. L'activité anticancéreuse de l'acide 3-0-p-Dglucopyranosylbétulinique 15 a été évaluée in vitro envers deux lignées de cellules cancéreuses humaines. L'acide 3-O-p-D-glucopyranosylbétulinique 15 possède une activité anticancéreuse envers les deux lignées de cellules cancéreuses à l'étude avec une concentration qui inhibe la croissance de 50% des cellules (IC50) de 12,73 ug/ml envers les cellules du cancer du poumon (A549) et de 25,13 jxg/ml envers celles du cancer du colon.