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Synthèse d’une prodrogue glucuronylée du 3-O-alpha-L-rhamnoside d’acide bétulinique

Viretto Clément. (2022). Synthèse d’une prodrogue glucuronylée du 3-O-alpha-L-rhamnoside d’acide bétulinique. Mémoire de maîtrise, Université du Québec à Chicoutimi.

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Résumé

Le cancer est une problématique grandissante partout dans le monde, et le besoin de nouveaux traitements plus efficaces est un enjeu important. Lors des études précédentes, des composés retrouvés dans la nature ont montrés des activités cytotoxiques intéressantes. L’un d’entre eux est l’acide bétulinique. Ce triterpène présent dans les écorces du bouleau blanc, a démontré une activité antitumorale sur un modèle de souris porteuse de tumeur du sein avec une bonne tolérance. Cependant, sa biodisponibilité dans l’organisme demeure relativement faible du fait de sa faible hydrosolubilité, ce qui rend sa formulation et son administration difficile. Certains composés triterpéniques présents dans la nature et d’intérêts pharmacologiques, apparaissent sous forme de glycoconjugués, c’est-à-dire porteurs d’une section sucre. Ces composés aussi nommés saponines, sont alors plus solubles en milieux aqueux. Des travaux réalisés au LASEVE ont montrés d’une part que le greffage d’une section rhamnose en position C3 de l’acide bétulinique augmentait la cytotoxicité et la sélectivité envers les cellules cancéreuses. D’autres part, une étude précédente a montré que l’ajout d’un acide glucuronique en C28 permettait de rendre l’acide bétulinique plus soluble et moins toxique pour les cellules saines. Dans une stratégie de prodrogue, la glucuronylation du rhamnose d’acide bétulinique pourrait permettre d’augmenter son hydrosolubilité et sa biodisponibilité dans l’organisme, en plus de libérer sélectivement la cytotoxicité de celui-ci au sein des sites tumoraux grâce à la β-D-glucuronidase, une enzyme retrouvée en grandes concentrations au sein des tissus cancéreux. Dans le cadre de ce projet, nous avons préparé à partir de l’acide bétulinique, un bidesmoside comportant une section de sucre L-rhamnose en position C3 du noyau triterpénique et une section d’acide glucuronique en position C28. Pour réaliser cette synthèse, les groupements hydroxyles des deux fragments de sucres ont été protégés puis leur position anomérique activée afin de les greffer sur l’acide bétulinique. Deux voies de synthèse différentes ont été explorées pour effectuer la glycosylation des sucres sur les positions C3 et C28. Le bidesmoside a ensuite été déprotégé et caractérisé par diverses méthodes spectroscopiques. Le rendement global de la synthèse en 6 étapes est de 27%.

Type de document:Thèse ou mémoire de l'UQAC (Mémoire de maîtrise)
Date:2022
Lieu de publication:Chicoutimi
Programme d'étude:Maîtrise en ressources renouvelables
Nombre de pages:92
ISBN:Non spécifié
Sujets:Sciences naturelles et génie > Sciences naturelles > Chimie
Département, module, service et unité de recherche:Départements et modules > Département des sciences fondamentales > Programmes d'études de cycles supérieurs en ressources renouvelables, environnement et biologie
Directeur(s), Co-directeur(s) et responsable(s):Pichette, André
Legault, Jean
Mots-clés:acide bétulinique, bouleau, activité biologique, glycochimie, pharmacomodulation, produits naturels, synthèse, activité antitumorale, sélectivité, glycoconjugués, β-D-glucuronidase, prodrogue, glucuronylation, hydrosolubilité, bidesmoside
Déposé le:20 juill. 2022 08:16
Dernière modification:21 juill. 2022 17:43
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