Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

Dans des études précédentes, plusieurs triterpènes ont montré des activités cytotoxiques et antitumorales intéressantes. Cependant, la faible hydrosolubilité de ces composés nuit considérablement à leur développement biopharmaceutique. Les travaux réalisés dans le cadre de ce mémoire visaient donc à synthétiser de nouveaux glycosides triterpéniques de type ursane plus soluble pour améliorer notamment leur cytotoxicité et possiblement leur sélectivité envers les cellules cancéreuses. Deux triterpènes, l’acide ursolique et l’uvaol ont été sélectionnés comme composés de départ auxquels ont été greffés différents sucres en position 3 et 28 incluant le D-, L-arabinose ; D-galactose, D- et L-fucose ; D- et L-lyxose, L-rhamnose ainsi que le D- et L-xylose. La fonction anomérique des différents sucres benzoylés a été déprotégée et activée par un groupement trichloroacétimidate (4 étapes). Les rendements obtenus varient entre 21 et 55%. La glycosylation des triterpènes ainsi que leur déprotection ont ensuite été réalisées. Deux monodesmosides ainsi que neuf bidesmosides ont été synthétisés avec succès avec un rendement se situant entre 38 et 72% (3 étapes). La cytotoxicité de l’acide ursolique, de l’uvaol et des dérivés glycosylés a été évaluée sur des lignées de cellules cancéreuses du poumon (A549) et du côlon (DLD-1) ainsi que sur une lignée de fibroblastes de peau humaine normale (WS1). Les résultats montrent que l’acide ursolique est cytotoxique contre les deux lignées de cellules cancéreuses ainsi que les cellules saines avec des IC50 entre 13.1 et 16 μM alors que l’uvaol est inactif avec une IC50 >200 μM. Pour les deux monodesmosides d’acide ursolique, le greffage d’un L-rhamnose en position 3 n’a pas d’impact significatif sur la cytotoxicité avec des IC50 variant entre 8.5 et 14 μM alors que le greffage d’un D-galactose inactive la molécule. D’autre part, les résultats montrent que la glycosylation des positions 3 et 28 de l’uvaol avec les différents sucres sont tous actifs (IC50 = 4.5 à 62 μM) à l’exception du dérivé greffé avec le L-xylose (IC50 >200 μM). L’ajout d’un L-rhamnose en position 3 et 28 a permis d’obtenir le dérivé le plus actif et sélectif de la série avec une IC50 de 4.5 μM envers les cellules cancéreuses du poumon, A549. Finalement, dans tous les cas, les bidesmosides d’uvaol constitués de sucres de la série D- sont plus cytotoxiques que ceux de la série L-.