Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

Aujourd’hui encore, près de la moitié des médicaments autorisés par les agences gouvernementales sont des molécules d’origine naturelle, ou des composés dérivés de celles-ci. Il existe encore un vaste potentiel de découverte de nouvelles molécules à intérêt thérapeutique chez les plantes, y compris dans le domaine du cancer où les besoins sont importants. L’arbuste nord-américain endémique Dirca palustris L. (dirca des marais), de la famille des Thymelaeaceae, a été utilisé par les Premières Nations du nord-est du continent pour traiter le cancer. Cette plante a donc été sélectionnée pour la recherche de têtes de série potentielles. Elle a fait l’objet de peu d’études phytochimiques, et l’activité cytotoxique in vitro importante de ses extraits n’a pas été expliquée à ce jour.

L’objectif principal de ce projet consistait à procéder au fractionnement bioguidé d’un extrait au dichlorométhane de l’écorce, du bois et des racines du dirca des marais, en vue d’isoler un ou plusieurs composés responsables de l’activité, particulièrement envers les cellules cancéreuses du poumon A-549. Plusieurs étapes de fractionnement chromatographique successives ont permis d’isoler 33 molécules appartenant à différentes familles chimiques. Les plus notables sont deux orthoesters diterpéniques de type daphnane, la huratoxine et la wikstrotoxine A; une famille de nouveaux métabolites secondaires soufrés, baptisés dirchromones, ainsi que la dircoxépine, de structure apparentée; et plusieurs nouveaux composés phénoliques, dont des alkyllignanes baptisés dircanols. On y retrouve également des lignanes, des flavones, un stilbène, une dicoumarine, une chromone, des phénylpropanoïdes et divers autres composés phénoliques. Tous les composés isolés ont été identifiés pour la première fois chez D. palustris. De ceux-ci, une vingtaine sont de nouvelles entités chimiques jamais rapportées dans la littérature.

Les daphnanes isolés permettent d’expliquer en partie la forte cytotoxicité des extraits (IC50 de 0,027 ?g/mL sur A-549 pour la fraction contenant les daphnanes). Les dirchromones y contribuent également par une activité cytotoxique variant selon la structure. Cette activité est sélective envers les cellules cancéreuses colorectales DLD-1. La plus importante activité est observée pour la structure de base de cette nouvelle classe de composés, la dirchromone, avec un IC50 de 1.0 ?M contre DLD-1 (contre 9 ?M et 10 ?M sur WS-1 et A-549), suivie de près par les dirchromones méthoxylées. Ces composés soufrés possèdent également une activité antibactérienne (MIC90 entre 7.8 et 62.5 ?M sur Staphylococcus aureus). Enfin, certains composés phénoliques isolés montrent également une activité cytotoxique.

Bref, ce projet a permis d’expliquer en partie l’activité cytotoxique de Dirca palustris L., en plus d’élargir les connaissances phytochimiques à son sujet. Il a notamment été l’occasion de rapporter pour la première fois des métabolites secondaires soufrés de structure originale chez les Thymelaeaceae.