Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

Dans des études précédentes, plusieurs triterpènes ont montré des activités cytotoxiques intéressantes. Cependant, la faible hydrosolubilité de ces composés a ralenti leur développement biopharmaceutique. Des travaux réalisés par le laboratoire LASEVE ont montré que le greffage de sucres tel que le rhamnose augmente favorablement l’activité cytotoxique de plusieurs triterpènes comme l’acide bétulinique. Le principale objectif de ce mémoire visait à synthétiser de nouveaux glycosides triterpèniques de type ursane à partir de l’uvaol afin d’améliorer son activité cytotoxique. L’uvaol, a été synthétisé à partir d’un précurseur, l’acide ursolique. Par la suite, différents sucres ont été greffés sélectivement sur la position C-3 ou C-28. Les différents sucres qui ont été choisis sont le D-glucose, L et D-ribose, L-arabinose, L et D-xylose, L et D-lyxose, L et Drhamnose ainsi que le L et D-ribose. Les groupements hydroxyles des différents sucres ont été protégés avec des fonctions benzoyles. La position anomérique a ensuite été déprotégée et activée par un groupement trichloroacétimidate. Les rendements obtenus varient entre 21 % et 64 %. Ensuite, les glycosylations sélectives de l’uvaol en position C-3 ou C-28 ont permis d’obtenir, après la déprotection, une vingtaine de glycosides avec des rendements allant de 14 % à 86 %. La cytotoxicité des glycosides d’uvaol a été évaluée sur deux lignées de cellules cancéreuses humaines, A-549 (adénocarcinome pulmonaire), DLD-1 (adénocarcinome colorectal), ainsi que sur une lignée de fibroblastes de peau humaine normale WS-1. D’une part, l’uvaol est considéré inactif avec une IC50 supérieure à 100 μM. D’autre part, les résultats montrent que le greffage de sucres en position C-3 ou C-28 améliore significativement l’activité cytotoxique de l’uvaol avec des IC50 variant de 17 ± 4 μM à 78 ± 7 μM, à l’exception du dérivé D-glucose en C-28, (IC50 > 100 μM).