Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

Il existe dans la nature plusieurs familles de dihydrochalcones C-alkylées qui montrent des activités biologiques variées en fonction de la structure de la chaîne d’alkylation. Parmi celles-ci, il est possible de retrouver les balsacones, les uvarétines et les érioschalcones. Afin d’accéder à plusieurs analogues de chacune de ces familles, une approche synthétique impliquant une alkylation catalytique de Friedel-Crafts a été mise en place. Cette dernière a fait intervenir comme précurseurs biosourcés l’aglycone de la néohespéridine dihydrochalcone ainsi que des alcools cinnamiques, benzyliques et isoprényliques pour obtenir respectivement des composés des familles précédemment citées. L’objectif principal de ce projet était de synthétiser des analogues de chacun de ces produits naturels afin d’en évaluer leurs activités antibactériennes et cytotoxiques. La néohespéridine dihydrochalcone déglycosylée a été obtenue après hydrolyse de la néohespéridine dihydrochalcone commerciale. Certains des alcools ont été synthétisés à partir de leur acide correspondant après une estérification suivie d’une réduction. Les dérivés synthétisés ont permis d’obtenir des renseignements sur la relation entre la structure et l’activité de ces molécules. Les hémisynthèses effectuées ont permis d’obtenir des rendements allant de 29 à 72 % pour la cinnamylation, de 36 à 74 % pour la benzylation et de 31 à 48 % pour les prénylation. Les activités antibactériennes des dérivés ont été évaluées in vitro contre une souche de bactérie à Gram-négatif (Escherichia. coli) et une souche de bactérie à Gram-positif (Staphylococcus. aureus). Ces résultats sont exprimés comme la concentration minimale inhibant 90 % de la croissance bactérienne (CMI90) en utilisant la gentamicine comme contrôle positif. La cytotoxicité des dérivés a aussi été évaluée contre deux lignées de cellules humaines cancéreuses (A-549 et DLD-1) et une lignée de cellules humaines saines (WS-1). La cytotoxicité des composés a été rapportée en concentration qui inhibe 50 % de la croissance cellulaire (IC50). L'étoposide a été utilisé comme contrôle positif. Les résultats obtenus montrent que les dérivés cinnamylés, benzylés et géranylés sont modérément cytotoxiques sur les trois lignées cellulaires testées avec des IC50 variant entre 21 et 64 μM. Cependant, les dérivés prénylés sont inactifs avec des IC50 supérieures à 100 μM. D’autre part, les dérivés cinnamylés sont significativement actifs contre S. aureus avec des CMI90 allant de 2,6 à 11,6 μM et inactives contre E. coli. Le composé le plus actif est l’analogue chloré avec une CMI90 de 2,6 μM. Les dérivés benzylés ne sont pas actif contre E. coli. Cependant, ils sont tous actifs contre S. aureus. Une fois de plus, le dérivé chloré était le plus actif avec une CMI90 de 2,3 μM. Pour finir, les dérivés O et C-prénylés sont inactifs contre S. aureus et E. coli tandis que le dérivé C-géranylé est actif contre S. aureus avec une CMI90 de 2,5 μM.