Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

Le cancer est une l’une des principales causes de mortalité dans le monde et au Canada, il s’agit de la première cause de décès. La chimiothérapie, l’un des traitements les plus utilisés pour lutter contre cette maladie, présente toutefois un manque de sélectivité. En effet, les agents de chimiothérapie classique causent non seulement des dommages aux cellules cancéreuses, mais également aux cellules saines. Cela s’accompagne de lourds effets secondaires pour des traitements dont l’efficacité n’est pas optimale. Pour ces raisons, la chimiothérapie ciblée est aujourd’hui un enjeu majeur dans la recherche sur le cancer. Certaines molécules comme les bléomycines présentent une sélectivité pour les cellules cancéreuses. Des études ont démontré que le motif 3-O-carbamoyl-D-mannose des bléomycines était responsable de l’internalisation sélective dans les cellules cancéreuses. D’autres glycosides carbamoylés sont également connus pour leurs propriétés prometteuses, ce qui fait des sucres carbamoylés des cibles synthétiques pertinentes. Devant l’intérêt des sucres carbamoylés pour la synthèse d’agents de chimiothérapie ciblée, des travaux récemment réalisés au LASEVE de l’UQAC ont permis de développer une méthode de carbamoylation catalytique site-sélective de sucres minimalement protégés. Cette voie de synthèse permet un accès simple et rapide à une multitude de sucres carbamoylés aux propriétés prometteuses. Les triterpènes de type lupane retrouvés dans l’écorce du bouleau blanc (Betula papyrifera) sont bien connus pour leurs propriétés cytotoxiques. L’acide bétulinique présente une activité antitumorale très intéressante et des études ont démontré que la glycosylation de l’acide bétulinique, plus précisément l’ajout d’un rhamnose, modulait avantageusement son activité pharmacologique. En combinant la sélectivité des sucres carbamoylés avec la cytotoxicité des triterpènes de type lupane tels que l’acide bétulinique et son rhamnoside, ce projet a permis de développer des voies de synthèse menant à la préparation de rhamnosides carbamoylés d’acide bétulinique. Un donneur de rhamnose carbamoylé en position 3 et protégé par des groupements benzoates a été préparé, puis une glycosylation de Schmidt avec le benzyle bétulinate a permis l’obtention du glycoside souhaité. Les conditions basiques de déprotection des benzoates ont par la suite mené à une dégradation ou une isomérisation du carbamate en position 2. Une alternative a ensuite été trouvée afin de synthétiser le rhamnoside d’acide bétulinique portant le carbamate en position C-3 du sucre, comme c’est le cas pour les bléomycines. En effet, un donneur de rhamnose carbamoylé en position 3 et protégé par des groupements AZMB a été préparé et une glycosylation de Schmidt avec le benzyle bétulinate a ensuite permis l’obtention du glycoside souhaité. La déprotection des groupements AZMB en conditions douces (Pd∕C et formiate d’ammonium) a ensuite été effectuée avec succès, donnant accès au 3-O-carbamoylrhamnoside d’acide bétulinique souhaité. Ceci a donc démontré que l’utilisation de groupements protecteurs pouvant être déprotégés en conditions neutres tels que les AZMB est la méthode à privilégier afin de préserver l’intégrité du carbamate sur un glycoside. La cytotoxicité et la sélectivité du 3-O-carbamoylrhamnoside d’acide bétulinique synthétisé seront comparées à celles du rhamnoside d’acide bétulinique afin d’évaluer l’influence de la carbamoylation sur les propriétés du glycoside.