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Glycosidation de triterpènes pentacycliques de type lupane et évaluation in vitro de leur potentiel anticancéreux

Gauthier Charles. (2006). Glycosidation de triterpènes pentacycliques de type lupane et évaluation in vitro de leur potentiel anticancéreux. Mémoire de maîtrise, Université du Québec à Chicoutimi.

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Résumé

Les triterpènes pentacycliques de type lupane (lupéol, bétulinol et acide bétulinique) font l'objet de plusieurs études concernant leurs propriétés médicinales variées. L'acide bétulinique, molécule la plus étudiée de cette série, possède une activité anticancéreuse in vitro sur un large éventail de tumeurs. Cette action chimiothérapeutique a également été démontrée sur un modèle de souris porteuses de tumeurs murines. Contrairement aux agents anti-tumoraux connus, l'acide bétulinique est peu toxique et possède une sélectivité vis-à-vis des mélanomes. Toutefois, sa faible hydrosolubilité est un obstacle majeur pour le développement des études de phase préclinique.

Pour améliorer l'hydrosolubilité de l'acide bétulinique et de ses dérivés, une série de glycosides triterpéniques ont été synthétisés. Leur solubilité relative dans divers solvants a été déterminée et leur activité cytotoxique a été évaluée in vitro sur cellules cancéreuses. La fonction anomérique des sucres benzoylés D-glucose, L-rhamnose et Darabinose a été déprotégée préférentiellement et activée par les trichloroacétimidates (59-69%). Ensuite, les réactions de glycosidation et de déprotection subséquentes ont permis l'obtention de 15 monodesmosides triterpéniques (52-90%, 2 étapes; 41-50%, 3 étapes) dont certains n'ont jamais été répertoriés dans la littérature. Le bétulinol a exercé la plus forte activité anticancéreuse des triterpènes testés (IC50 = 4,5-10,3 uM), mais l'ajout d'une section D-glucose en position 3 ou 28 a entraîné une perte totale d'activité. En revanche, la (3-D-glucosidation du lupéol (IC50 >100 uM) a bonifié significativement l'activité cytotoxique (IC50 = 14-15,0 uM). Par ailleurs, les (3-Dglucoside et a-D-arabinoside de bétulinate de méthyle ont montré une forte activité anticancéreuse dépassant celle de la molécule initiale (IC50 = 3,93-8,4 uM et 13,3-18 uM respectivement). La glycosidation de l'acide bétulinique a entraîné des gains au niveau de la cytotoxicité et de la sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses. En effet, l'acide 3-0-a-L-rhamnopyranoside bétulinique a démontré la plus forte activité anticancéreuse des molécules testées (IC50 = 2,6-3,9 uM) en plus d'une sélectivité jusqu'à 12 fois supérieure comparativement aux cellules saines du fibroblaste humain (IC50 = 31 uM).

Mots clés : Bouleau, triterpène, acide bétulinique, bétulinol, lupéol, glycoside, hydrosolubilité, cancer, cytotoxicité.

Type de document:Thèse ou mémoire de l'UQAC (Mémoire de maîtrise)
Date:2006
Lieu de publication:Chicoutimi
Programme d'étude:Maîtrise en ressources renouvelables
Nombre de pages:219
ISBN:1412313147
Identifiant unique:10.1522/24607055
Sujets:Sciences naturelles et génie > Sciences naturelles > Chimie
Département, module, service et unité de recherche:Départements et modules > Département des sciences fondamentales > Programmes d'études de cycles supérieurs en ressources renouvelables, environnement et biologie
Directeur(s), Co-directeur(s) et responsable(s):Pichette, André
Legault, Jean
Mots-clés:Cancer--Chimiothérapie, Triterpènes, Acide bétulinique, Cancer--Chemotherapy, Triterpenes, Betulinic acids, THESE, BOULEAU, TRITERPENE, ACIDE, ACTIVITE, BIOLOGIQUE, BETULINIQUE, ACIDE-BETULINIQUE, BETULINOL, CHIMIOTHERAPIE, BIOACTIVITE, LUPEOL, GLYCOSIDE, HYDROSOLUBILITE, PROPRIETE, ANTICANCEREUX, ACTIVITE, CANCER, CYTOTOXICITE
Déposé le:01 janv. 2006 12:34
Dernière modification:20 sept. 2011 15:34
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