Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la forme de dystrophie musculaire la plus fréquente chez l’adulte. Cette maladie héréditaire est causée par une répétition anormale de triplets CTG sur le gène DMPK causant l’accumulation de foyers nucléaires d’ARN messager (nuclear foci) qui séquestrent la protéine d’épissage Muscleblind Like Splicing Regulator 1 (MBNL1). La DM1 est caractérisée par des atteintes progressives multisystémiques où la faiblesse et l’atrophie musculaire en sont les signes cardinaux. La présentation des signes et symptômes de la DM1 est très hétérogène et évolue lentement. À ce jour, plusieurs aspects des atteintes musculaires demeurent sous-étudiés et il n’existe aucune thérapie curative pour la DM1. Il est donc impératif de trouver des interventions pouvant ralentir ou même freiner la progression de la maladie. Cette thèse s’inscrit donc dans la littérature croissante visant à mieux comprendre les atteintes musculaires dans le contexte de la DM1, tant du point de vue fonctionnel que cellulaire et moléculaire. Premièrement, les propriétés métrologiques du bilan musculaire quantifié des extenseurs du genou ont été validées chez des hommes atteints de DM1 afin de s'assurer d’avoir d'un outil fiable et valide pour évaluer la force musculaire dans les projets subséquents. La fidélité intraévaluateur (Coefficient de corrélation intraclasse = 0,98) et la validité concomitante (corrélation de Spearman, ρ = 0,98) avec un appareil isocinétique se sont avérées excellentes. L’erreur standard de la mesure était de 1,05 Nm et le changement minimal détectable était de 5,92 Nm. Ensuite, l’évolution des déficiences musculaires a été évaluée sur une période de trois ans. D’un point de vue de la performance physique des individus, il y a eu peu de changements significatifs dans la performance aux tests de fonction musculaire. Cependant, la force avait diminué significativement dans la majorité des groupes musculaires évalués. Nous avons également trouvé que le phénotype (adulte ou juvénile) avait une influence sur le rythme de déclin de la performance aux tests de fonction et de force musculaire des individus. Ensuite, dans l’analyse des biopsies musculaires réalisées à trois ans d’intervalle, une corrélation significative a été trouvée entre le changement de force musculaire et le changement de taille des fibres musculaires de type 1 (corrélation de Spearman ρ = 0,483). La force de cette corrélation augmentait avec un indicateur de la présence anormale de fibres de type 1 atrophiques (ρ = -0,514). Il a également été observé que le changement de pourcentage de noyaux avec des foyers nucléaires sur trois ans peut être expliqué à 44,1 % par le pourcentage initial de foyers nucléaires et la participation à un programme d’entraînement en force. Autrement dit, plus le pourcentage initial de foyers nucléaires est élevé et si l’individu a participé à un programme d’entraînement en force, plus le pourcentage de foyers nucléaires aura diminué après trois ans. Enfin, il a été observé que le changement de force musculaire maximale corrèle fortement avec le changement du ratio des protéines LC3BII/LC3BI, qui est un marqueur de l’autophagie (ρ = -0,773). Finalement, de nombreux bénéfices d’un programme d’entraînement en résistance de 12 semaines aux membres inférieurs ont été mesurés chez des hommes atteints de DM1. À la fin du programme, les participants avaient significativement augmenté la force maximale de leurs extenseurs du genou et leurs charges maximales pour une répétition à l’ensemble des exercices réalisés au cours du programme. Ils avaient aussi augmenté leur vitesse de marche (confortable et maximale) et le nombre de répétitions au test 30 secondes assis-debout. La force musculaire maximale des extenseurs du genou était maintenue à trois mois après le programme d’entraînement et avait significativement diminué six mois après la fin du programme d’entraînement. Cependant, à six mois après l’entraînement, les vitesses de marche confortables et maximales s’étaient maintenues et le nombre de répétitions au test de 30 secondes assis-debout s’était amélioré.