Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

On parle de structure génétique fine lorsque la distribution des origines ancestrales et des variants génétiques diffère au sein d’une population. Lorsqu’une telle structure corrèle avec un trait phénotypique, elle pose des défis quant aux études d’association pangénomique (GWAS) en introduisant des facteurs de confusion que les méthodes de correction standard peuvent ne pas corriger complètement. Ce mémoire vise à caractériser la structure génétique fine de la population du Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ), une région à effet fondateur souvent présumée « homogène ». En intégrant les données génotypiques de la cohorte CARTaGENE aux registres généalogiques du fichier de population BALSAC, nous démontrons une forte concordance entre la parenté réalisée (génétique) et attendue (généalogique), avec des coefficients de corrélation de Pearson de 0,78 pour l'ensemble de la cohorte et de 0,83 pour le sous-ensemble d'individus originaires du SLSJ. Un algorithme hybride combinant les approches de Karigl et de Kirkpatrick a été développé et implémenté dans la bibliothèque GeneaKit, permettant le calcul de plus de 3 milliards de coefficients de parenté en seulement deux minutes. Cette avancée méthodologique a rendu possible l'analyse de l'ensemble de la population du SLSJ en s’appuyant sur 26 445 proposants issus de familles distinctes, mariés dans la région entre 1935 et 1960 et avec des généalogies suffisamment complètes. Nos résultats révèlent une structure fine détectable jusqu'au niveau municipal, suivant un gradient est-ouest façonné par les contributions différentielles des fondateurs charlevoisiens. La Malbaie et Les Éboulements ont principalement contribué au Saguenay, tandis que Baie-Saint-Paul a davantage contribué au Lac-Saint-Jean. Les centres urbains au sud de la rivière Saguenay présentent une haute diversité. Ces découvertes remettent en question le paradigme d'homogénéité régionale et suggèrent qu'une structure fine similaire pourrait exister dans de nombreuses autres populations humaines, particulièrement celles ayant connu des histoires démographiques comparables. Ces résultats ont des retombées importantes pour la médecine de précision, les scores de risque polygénique et les programmes de dépistage génétique.

Fine-scale genetic structure occurs when the distribution of ancestry and genetic variants differs in a population. When such a structure correlates with a phenotypic trait, it poses challenges for genome-wide association studies (GWAS) by introducing confounding factors that standard correction methods may not fully address. This thesis aims to characterize the fine-scale genetic structure of the Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ) population, a founder population often presumed to be “homogeneous”. By integrating genotype data from the CARTaGENE cohort with genealogical records from the BALSAC population register, we demonstrate strong concordance between realised (genetic) and expected (genealogical) kinship, with Pearson correlation coefficients of 0.78 for the entire cohort and 0.83 for the SLSJ-origin subset. A hybrid algorithm combining the Karigl and Kirkpatrick approaches was developed and implemented in the GeneaKit library, enabling the computation of over 3 billion kinship coefficients in just two minutes. This methodological advance made it possible to analyze the entire SLSJ population, based on 26,445 probands from distinct families, married in the region between 1935 and 1960, and with sufficiently complete genealogies. Our results reveal fine-scale structure detectable down to the municipal level, following an east–west gradient shaped by differential contributions from Charlevoix founders. La Malbaie and Les Éboulements primarily contributed to the Saguenay area, while Baie-Saint-Paul had greater contribution on Lac-Saint-Jean. Urban centres south of the Saguenay River display high diversity. These findings challenge the paradigm of regional homogeneity and suggest that similar fine-scale structure may exist in many other human populations, particularly those with comparable demographic histories. These results have important implications for precision medicine, polygenic risk scores, and genetic screening programs.