Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

Finding the genetic etiology of epilepsy is a challenging task due to variable genetic mechanisms and the high number of pathogenic variants which were not identified previously. Every new variant potentially associated with epilepsy must be carefully classified according to variant interpretation guidelines from the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). In our study, we used whole genome sequences of 422 patients with epilepsy and 2166 controls to detect novel disease-causative rare damaging variants in genes previously associated to epilepsy. We have demonstrated that computational analysis of variants, based on frequency in the population and in silico prediction programs, enhances the identification of novel loss-of-function likely pathogenic variants in patients with epilepsy, even when access to trio analysis and functional studies is limited. In addition, we compared the burden of rare deleterious missense variants of uncertain significance between cases and controls. Burden analysis of rare damaging missense variants in phenotype specific genes showed an excess of these variants in the epilepsy cohort compared to controls. Rare damaging missense variants were significantly enriched in all epilepsy cases and in Genetic Generalized Epilepsy (GGE), but not in Non-Acquired Focal Epilepsy (NAFE) when compared to controls. These studies highlight the importance of the ACMG guidelines for variant interpretation in underdiagnosed cases of epilepsy, particularly in clinical practice and laboratory diagnostics.

Trouver l'étiologie génétique de l'épilepsie est une tâche difficile en raison des mécanismes génétiques variables et du grand nombre de variants pathogènes qui n'ont pas été identifiés auparavant. Chaque nouveau variant potentiellement associé à l'épilepsie doit être soigneusement classifié selon les lignes directrices d'interprétation des variants du Collège américain de génétique et de génomique (ACMG). Dans notre étude, nous avons utilisé les séquences du génome entier de 422 patients atteints d'épilepsie et de 2166 témoins pour détecter de nouveaux variants rares et dommageables causant la maladie dans les gènes associés à l'épilepsie. Nous avons démontré que l'analyse computationnelle des variants, basée sur la fréquence dans population et les prédictions in silico, améliore l'identification de nouveaux variants délétères probablement pathogènes chez les patients atteints d'épilepsie, même lorsque l'accès à des trios et des études fonctionnelles est limité. De plus, nous avons comparé la charge des variants rares délétères de signification incertaine entre les cas et les témoins. L'analyse de la charge des variants rares de type missense délétères dans des gènes spécifiques associés au phénotype a montré un excès de ces variants dans la cohorte d'épilepsie par rapport aux témoins. Les variants rares de type missense délétères étaient significativement enrichis dans tous les cas d'épilepsie et dans l'épilepsie généralisée génétique (EGG), mais pas dans l'épilepsie focale non acquise (NAFE) par rapport aux témoins. Ces études soulignent l'importance des lignes directrices de l'ACMG pour l'interprétation des variants dans les cas d'épilepsie non diagnostiqués, en particulier pour la pratique clinique et les diagnostics en laboratoire.