Constellation, le dépôt institutionnel de l'Université du Québec à Chicoutimi

Résumé

L’ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix–Saguenay (ARSACS) est particulièrement fréquente dans la région du Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ), au Québec (Canada), en raison d’un fort effet fondateur. La principale variante causale du gène SACS (c.8844delT) est présente chez 94 % des patients, bien que plusieurs introductions indépendantes de variantes distinctes puissent avoir eu lieu. L’objectif de cette étude était d’identifier les points d’entrée potentiels de la mutation et de reconstituer l’histoire évolutive des haplotypes associés à l’ARSACS. Des données généalogiques ont été recueillies pour 166 patients et 207 porteurs, dont 67 patients génotypés. À l’aide de la bibliothèque genlib dans R, nous avons évalué la complétude des généalogies, identifié les fondateurs parmi l’ensemble des patients et reconstruit les structures familiales liées à l’ARSACS à partir des coefficients de parenté entre porteurs. Pour l’analyse de génotypage, les segments d’identité par descendance (IBD) ont été générés à l’aide de RefinedIBD, ce qui nous a permis d’évaluer la proportion de segments partagés à chaque position génomique. Les haplotypes de différentes longueurs ont ensuite été définis à l’aide de geneHapR, et les patrons de déséquilibre de liaison (LD) ont été analysés et visualisés avec Haploview, permettant la reconstitution des blocs de LD. De plus, des arbres phylogénétiques d’haplotypes ont été inférés avec RAxML afin de retracer la transmission des haplotypes des fondateurs jusqu’aux patients contemporains. Enfin, une approche d’alignement des pedigrees a été appliquée pour intégrer les phylogénies basées sur le séquençage aux généalogies, dans le but d’identifier le fondateur original de la variante c.8844delT. Notre analyse généalogique a permis d’identifier les couples ayant la plus forte contribution génétique au bassin de gènes des porteurs. Le partage d’IBD a révélé un signal marqué sur le chromosome 13 correspondant au locus SACS. Des haplotypes de différentes longueurs (0,8, 2,2, 4 et 8 Mb) entourant la variante c.8844delT ont été reconstitués, le plus commun (0,8 Mb) étant observé chez 86 % des patients, tandis que les autres présentaient des haplotypes plus rares. En nous concentrant sur les haplotypes plus longs (2,2 Mb) chez les patients homozygotes pour c.8844delT, nous avons affiné les relations phylogénétiques et, grâce à l’alignement des pedigrees, identifié un couple ayant introduit la variante dans la population du SLSJ il y a plus de 400 ans. Cette approche intégrée, combinant analyses généalogiques et génomiques, met en évidence à la fois le fort effet fondateur et la dynamique évolutive des haplotypes de l’ARSACS dans le SLSJ, offrant ainsi une meilleure compréhension de l’histoire démographique de ce désordre neurogénétique rare.

The autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix–Saguenay (ARSACS) is particularly frequent in the Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ) region of Quebec, Canada, due to a strong founder effect. The main causal variant of the SACS gene (c.8844delT) is present in 94% of patients, although several independent introductions of distinct variants may have occurred. The objective of this study was to identify the potential entry points of the mutation and to reconstruct the evolutionary history of the haplotypes associated with ARSACS. Genealogical data were collected for 166 patients and 207 carriers, including 67 genotyped patients. Using the GENLIB library in R, we assessed the completeness of the genealogies, identified the founders among all patients, and reconstructed the family structures related to ARSACS based on kinship coefficients between carriers. For the genotyping analysis, segments of identity by descent (IBD) were generated using RefinedIBD, allowing us to evaluate the proportion of shared genomic segments at each position. Haplotypes of various lengths were then defined using geneHapR, and linkage disequilibrium (LD) patterns were analyzed and visualized with Haploview, enabling the reconstruction of LD blocks. In addition, phylogenetic trees of haplotypes were inferred with RAxML to trace the transmission of haplotypes from founders to contemporary patients. Finally, a pedigree alignment approach was applied to integrate sequencing-based phylogenies with genealogies, in order to identify the original founder of the c.8844delT variant. Our genealogical analysis identified the couples with the greatest genetic contribution to the carrier gene pool. IBD sharing revealed a strong signal on chromosome 13 corresponding to the SACS locus. Haplotypes of different lengths (0.8, 2.2, 4, and 8 Mb) surrounding the c.8844delT variant were reconstructed, with the most common one (0.8 Mb) observed in 86% of patients, while others showed rarer haplotypes. Focusing on the longer haplotypes (2.2 Mb) among patients homozygous for c.8844delT, we refined phylogenetic relationships and, through pedigree alignment, identified a couple who introduced the variant into the SLSJ population more than 400 years ago. This integrated approach, combining genealogical and genomic analyses, highlights both the strong founder effect and the evolutionary dynamics of ARSACS haplotypes in the SLSJ region, providing a deeper understanding of the demographic history of this rare neurogenetic disorder.